Explicação dos factores genéticos da doença de Graves

pelo Dr. Jonas Witt

6 de maio de 2025

5 minutos

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Alguma vez te perguntaste o que causa a doença de Graves depois de receberes o diagnóstico ou de veres um ente querido a lutar contra esta doença autoimune? O puzzle genético por detrás da doença de Graves levanta questões importantes para muitos doentes - especialmente para aqueles que se preocupam com o risco familiar.

A doença de Graves ocorre quando o teu sistema imunitário ataca erradamente a glândula tiroide, fazendo com que esta produza demasiada hormona tiroide. Embora possamos observar claramente o que acontece durante a doença, compreender porque é que ela se desenvolve tem sido um desafio maior para os investigadores.

A doença de Graves é hereditária? A resposta não é direta. Estudos de famílias e gémeos sugerem que a genética desempenha um papel significativo, estimando-se que 60-80% do teu risco esteja ligado a factores hereditários. No entanto, nem todas as pessoas com suscetibilidade genética desenvolvem a doença, o que aponta para a interação crucial entre os genes e o ambiente.

Foram identificados vários genes específicos nos padrões de hereditariedade da doença de Graves, particularmente os que envolvem a regulação imunitária e a função da tiroide. Se tiveres um familiar de primeiro grau com a doença de Graves, o teu risco aumenta significativamente em comparação com a população em geral - embora isto não signifique que vás definitivamente desenvolver a doença.

Neste artigo, vamos explorar a arquitetura genética por detrás da doença de Graves, examinar o que os estudos com gémeos revelam sobre a hereditariedade e investigar como os teus genes interagem com factores ambientais para potencialmente desencadear esta condição. Quer tenhas sido recentemente diagnosticado ou tenhas um historial familiar de doenças da tiroide, compreender estas ligações genéticas fornece uma visão valiosa sobre o que causa esta complexa doença autoimune.

Arquitetura genética da doença de Graves

A base genética da doença de Graves revela uma interação complexa de vários genes e não uma mutação num único gene. Esta doença autoimune da tiroide demonstra aquilo a que os cientistas chamam "herança poligénica", ou seja, diversas variações genéticas contribuem para a suscetibilidade à doença. A compreensão destes componentes genéticos ajuda a explicar porque é que a doença de Graves aparece frequentemente em grupos familiares, apesar de não seguir padrões de hereditariedade simples.

Variantes HLA de classe II e ativação de células T

Os genes do Antigénio Leucocitário Humano (HLA) de classe II representam os factores de risco genético mais fortes para a doença de Graves. Localizados no cromossoma 6, estes genes produzem proteínas essenciais para a regulação do sistema imunitário. As variantes específicas do HLA - particularmente o HLA-DR3 e o HLA-DQA1*05:01 - criam um ambiente molecular distinto que afecta a forma como as células T interagem com os antigénios da tiroide.

Estas variações do HLA alteram a forma e a função das células apresentadoras de antigénios, tornando-as mais propensas a apresentar as proteínas da tiroide às células T de uma forma que desencadeia respostas auto-imunes. Quando estas moléculas HLA geneticamente influenciadas apresentam incorretamente os antigénios da tiroide, as células T são activadas contra o teu próprio tecido tiroideu, dando início à cascata autoimune caraterística da doença de Graves.

A presença destas variantes de risco HLA explica porque é que alguns indivíduos desenvolvem a doença de Graves e outros não, apesar de exposições ambientais semelhantes. Os familiares de primeiro grau que partilham estas variantes HLA têm um risco significativamente maior de doença, apoiando a questão: "A doença de Graves é hereditária?"

Polimorfismos do gene TSHR e hiperestimulação da tiroide

O gene do recetor da hormona estimulante da tiroide (TSHR) produz a proteína recetora que normalmente responde à hormona estimulante da tiroide (TSH). Na doença de Graves, vários polimorfismos (variações genéticas) identificados neste gene criam vulnerabilidades na estrutura do recetor.

Estas variações genéticas do TSHR alteram o funcionamento do recetor de duas formas críticas:

Podem expor partes normalmente ocultas do recetor ao sistema imunitário
Podem tornar o recetor mais suscetível de se ligar a auto-anticorpos

Quando os auto-anticorpos se ligam a estes receptores geneticamente alterados, imitam a ação da TSH, mas sem os mecanismos normais de feedback regulador. Isto leva a uma estimulação contínua da tiroide e ao hipertiroidismo caraterístico da doença de Graves.

A herança destes polimorfismos do TSHR responde parcialmente à pergunta "o hipertiroidismo é genético?", uma vez que criam a base biológica para a sobre-estimulação da tiroide quando se desenvolve a autoimunidade.

CTLA-4 e FOXP3 na quebra da tolerância imunitária

Para além dos genes HLA e TSHR, as variações nos genes reguladores do sistema imunitário contribuem ainda mais para o desenvolvimento da doença de Graves. O gene do Antigénio 4 dos Linfócitos T Citotóxicos (CTLA-4) produz uma proteína que normalmente suprime as respostas imunitárias depois de estas terem completado o seu objetivo.

Polimorfismos específicos no CTLA-4 reduzem esta função supressora, criando um ambiente permissivo onde as reacções auto-imunes contra o tecido da tiroide continuam sem controlo. Estas variações genéticas enfraquecem essencialmente um "sistema de travagem" crítico para as respostas imunitárias.

Além disso, o gene FOXP3, que regula as células T reguladoras (Tregs), apresenta variações associadas à doença de Graves. A alteração da função do FOXP3 compromete o desenvolvimento e a função das Tregs - células especializadas que mantêm a auto-tolerância, evitando respostas imunitárias contra os teus próprios tecidos.

Em conjunto, estas variações genéticas criam uma tempestade perfeita: Variantes HLA que facilitam a ativação inadequada das células T, polimorfismos TSHR que tornam a tiroide vulnerável à estimulação de auto-anticorpos e defeitos nos genes reguladores do sistema imunitário que não conseguem controlar o processo autoimune resultante. Esta arquitetura genética complexa explica a razão pela qual a doença de Graves apresenta um agrupamento familiar e segue padrões de hereditariedade não mendelianos, respondendo à questão de saber se se nasce com a doença de Graves ou se se desenvolve através de uma predisposição genética activada por factores ambientais.

Hereditariedade e conhecimentos sobre estudos com gémeos

Os estudos com gémeos fornecem as provas mais convincentes para compreender as causas da doença de Graves a nível genético. Ao examinar os padrões de ocorrência da doença em gémeos com ADN idêntico ou parcialmente partilhado, os investigadores podem separar as influências genéticas dos factores ambientais com uma precisão notável.

Taxas de concordância entre gémeos monozigóticos e dizigóticos

O forte contraste na ocorrência da doença entre gémeos idênticos (monozigóticos) e fraternos (dizigóticos) oferece conhecimentos cruciais sobre a hereditariedade da doença de Graves. Estudos realizados em populações dinamarquesas e suecas revelam que os gémeos monozigóticos apresentam taxas de concordância de 20-35%, enquanto os gémeos dizigóticos demonstram apenas 2-3% de concordância ^[1]. Esta diferença substancial sugere fortemente que a doença tem uma base genética.

Além disso, uma análise abrangente de um registo dinamarquês de gémeos encontrou taxas de concordância probandwise de 0,35 para gémeos monozigóticos contra apenas 0,07 para gémeos dizigóticos ^[2]. Um outro estudo relatou taxas de concordância de 29-36% em gémeos idênticos em comparação com 0-4% em gémeos não idênticos ^[3]. Estes resultados consistentes em várias populações estabelecem que, quando um gémeo idêntico desenvolve a doença de Graves, o segundo gémeo enfrenta um risco significativamente mais elevado do que um gémeo fraterno - precisamente devido à sua composição genética comum.

Estimativa da contribuição genética: 60-80%

A modelação estatística de dados de gémeos demonstra consistentemente que os factores genéticos são responsáveis por 60-80% do risco de desenvolver a doença de Graves ^[1]. Uma análise de ajuste de modelos em dados de gémeos agrupados calculou especificamente que 79% da responsabilidade pelo desenvolvimento da doença de Graves é atribuível a factores genéticos, sendo os restantes 21% explicados por factores ambientais específicos de cada indivíduo ^[2].

Esta estimativa de hereditariedade elevada explica porque é que a pergunta "a doença de Graves é hereditária" não pode ser respondida com um simples sim ou não. A doença não é estritamente herdada num padrão previsível, mas os factores genéticos constituem claramente a maior parte do risco de doença. Consequentemente, as pessoas perguntam-se muitas vezes: "já nasceste com a doença de Graves?" A resposta está em compreender que, embora não nasças com a doença ativa, podes herdar uma suscetibilidade genética que mais tarde interage com factores ambientais.

Agregação familiar e herança poligénica

Para além dos estudos com gémeos, os padrões de agregação familiar esclarecem ainda mais a base genética da doença de Graves. O rácio de risco de recorrência entre irmãos (λs) para a doença de Graves é calculado em 8-10 ^[4], comparável à artrite reumatoide (8) mas inferior à diabetes tipo 1 (15) ou à esclerose múltipla (20) ^[5]. Um estudo húngaro descobriu que 5,3% dos doentes com doença de Graves tinham irmãos afectados, principalmente irmãs ^[4]. Da mesma forma, um estudo do Reino Unido mostrou que 7,9% dos doentes tinham irmãos afectados ^[4].

O rácio de incidência familiar padronizado (SIR) para a doença de Graves é de 3,85, indicando um risco quase quatro vezes maior para as pessoas com familiares afectados ^[6]. Para além disso, nas famílias multiplex, em que tanto um progenitor como um irmão têm doença de Graves, o risco aumenta drasticamente para 11,35 ^[6].

No entanto, a doença de Graves não segue os padrões clássicos de hereditariedade mendeliana. Em vez disso, demonstra aquilo a que os geneticistas chamam "herança poligénica" - múltiplos genes que influenciam coletivamente a suscetibilidade à doença ^[5]. Isto explica porque é que a doença apresenta um forte agrupamento familiar sem a herança previsível observada nas doenças de gene único.

A concordância incompleta, mesmo em gémeos idênticos (apenas 20-35% desenvolvem a doença quando o seu gémeo a desenvolve), demonstra que, embora os genes influenciem substancialmente a hereditariedade da doença de Graves, os factores ambientais desempenham inevitavelmente um papel complementar na manifestação da doença. Esta interação entre a predisposição genética e os factores ambientais explica porque é que o hipertiroidismo é genético, mas nem todas as pessoas com genes de risco desenvolvem sintomas.

Interações gene-ambiente no início da doença

Embora a suscetibilidade genética seja responsável por 75-80% do risco da doença de Graves ^[7], nem todas as pessoas com genes de predisposição desenvolvem a doença. Os factores ambientais actuam como gatilhos cruciais que activam estes genes e iniciam a cascata autoimune contra a glândula tiroide. A compreensão destas interações gene-ambiente explica porque é que duas pessoas com perfis genéticos idênticos podem ter resultados clínicos diferentes.

Fumar e a expressão de TRAb em indivíduos geneticamente susceptíveis

O tabagismo é um dos mais fortes factores ambientais que desencadeiam a doença de Graves, sobretudo nos portadores de variantes genéticas de risco. Em indivíduos geneticamente predispostos, o tabagismo aumenta significativamente a produção de imunoglobulina estimulante da tiroide (TSI), o auto-anticorpo responsável pela sobre-estimulação da tiroide ^[8]. Estudos demonstram que o extrato de fumo de cigarro aumenta diretamente a expressão de genes inflamatórios como PTGS2, IL-1B e IL-6 nas células imunitárias de doentes com doença de Graves ^[9].

Nomeadamente, o tabagismo actua através de múltiplos mecanismos: produz tiocianato que interfere com o metabolismo do iodo, gera espécies reactivas de oxigénio nocivas e regula positivamente as citocinas pró-inflamatórias ^[10]. Um estudo recente de randomização mendeliana estabeleceu uma relação causal entre o tabagismo ao longo da vida e a doença de Graves, com um odds ratio de 3,42 ^[11], confirmando o que estudos observacionais haviam sugerido anteriormente.

Ingestão de iodo e ativação do gene TSHR

Os níveis de iodo desempenham um papel crítico em indivíduos com polimorfismos do gene TSHR. O aumento súbito da ingestão de iodo pode desencadear a autoimunidade da tiroide em pessoas geneticamente susceptíveis através de vários mecanismos. O excesso de iodo leva à produção de tiroglobulina altamente iodada, que parece ser mais imunogénica do que as formas pouco iodadas ^[10].

Além disso, o aumento da exposição ao iodo pode ativar diretamente os receptores TSHR geneticamente alterados, iniciando o processo autoimune em indivíduos com variantes específicas de TSHR ^[12]. Isto explica por que razão as regiões que passam de uma situação de deficiência de iodo para uma situação de suficiência apresentam frequentemente aumentos temporários na incidência de doenças auto-imunes da tiroide ^[10].

Desencadeadores virais e desregulação imunitária ligada ao HLA

As infecções virais representam outro fator ambiental crítico, particularmente em pessoas portadoras de alelos de risco HLA. Estas infecções podem iniciar a autoimunidade através do mimetismo molecular - em que as proteínas virais partilham semelhanças estruturais com os antigénios da tiroide, confundindo o sistema imunitário ^[13]. Vários vírus têm sido implicados, incluindo Yersinia enterocolitica, HTLV-1 e, recentemente, SARS-CoV-2 ^[14].

Em indivíduos geneticamente susceptíveis, as proteínas virais interagem com variantes específicas do HLA (como o HLA-DR3 em caucasianos ou o HLA-DPB1*05:01 em populações asiáticas), aumentando a apresentação dos antigénios da tiroide às células T ^[15]. Estas moléculas HLA, determinadas por variantes genéticas herdadas, ligam-se eficazmente e apresentam péptidos derivados da tiroide às células imunitárias, quebrando a auto-tolerância ^[5].

A combinação de predisposição genética e factores ambientais explica a penetrância incompleta observada nos padrões de hereditariedade da doença de Graves - ilustrando a razão pela qual a pergunta "nasceste com a doença de Graves?" tem uma resposta complexa que envolve factores hereditários e experiências de vida.

Mecanismos epigenéticos e de regulação

Para além da predisposição genética, os mecanismos epigenéticos ajudam a explicar as causas da doença de Graves, revelando como os genes são regulados sem alterar a própria sequência de ADN. Estes mecanismos fornecem informações fundamentais sobre a predominância feminina, o início pós-parto e as influências ambientais no desenvolvimento da doença de Graves.

Inativação do cromossoma X na predominância feminina

O rácio impressionante de 10:1 entre mulheres e homens na doença de Graves aponta para o envolvimento dos cromossomas sexuais ^[16]. A investigação identificou a inativação enviesada do cromossoma X (ICX) como um fator chave para esta disparidade de género. Normalmente, um cromossoma X em cada célula feminina é inactivado aleatoriamente através de metilação para igualar a expressão genética entre os sexos. No entanto, estudos revelam que as mulheres com doença de Graves apresentam frequentemente padrões anormais de ICX.

A análise estatística confirma que o ICX enviesado foi significativamente associado à doença de Graves com um rácio de probabilidades de 2,17 ^[17], enquanto a meta-análise mostrou uma associação ainda mais forte (OR 2,54) ^[17]. Esta assimetria pode levar a uma expressão aberrante de genes reguladores do sistema imunitário ligados ao X, como o FOXP3 e o CD40L, contribuindo para a suscetibilidade autoimune.

Microquimerismo e risco pós-parto

Durante a gravidez, as células fetais entram na circulação materna e podem persistir nos tecidos durante décadas - um fenómeno denominado microquimerismo fetal. Pesquisas demonstram que o microquimerismo fetal intratireoidiano é comum em pacientes do sexo feminino com doença de Graves ^[18], oferecendo uma explicação fascinante para os padrões da doença relacionados com a gravidez.

É notável o facto de quase dois terços das mulheres com doença de Graves terem um início pós-parto ^[19]. Este momento corresponde à perda da imunossupressão induzida pela gravidez que anteriormente permitia que as células fetais se estabelecessem nos tecidos maternos ^[20]. Quando esta tolerância desaparece, as células imunitárias fetais podem ativar-se e iniciar reacções auto-imunes contra o tecido tiroideu.

Padrões de Metilação do ADN na Doença Autoimune da Tiroide

Estudos recentes ao nível do epigenoma revelaram assinaturas distintas de metilação do ADN na doença de Graves. Em geral, os doentes apresentam uma hipometilação global em comparação com indivíduos saudáveis ^[21], juntamente com uma diminuição da expressão da DNA metiltransferase 1 (DNMT1) ^[22].

Foram identificados vários genes com metilação diferencial, incluindo ICAM1 (com hipometilação) ^[23], KLF9 e MDC1 (ambos confirmados em estudos de replicação) ^[24], e uma região diferencialmente metilada no CUTA ^[24]. Estas alterações epigenéticas afectam genes envolvidos na função imunitária e na regulação da tiroide, potencialmente influenciados por factores ambientais como a ingestão de iodo ^[25].

Estes mecanismos reguladores demonstram como a herança da doença de Graves interage com factores ambientais para desencadear o aparecimento da doença em indivíduos geneticamente susceptíveis.

Materiais e métodos: Abordagens de investigação genética

Os métodos de investigação da base genética da doença de Graves evoluíram substancialmente nas últimas duas décadas, passando de abordagens específicas para análises abrangentes de todo o genoma. Estes avanços metodológicos têm revelado progressivamente o que causa a doença de Graves a nível genético.

Estudos de associação do genoma (GWAS) na doença de Graves

A metodologia GWAS transformou a nossa compreensão dos factores genéticos da doença de Graves através do rastreio simultâneo de grandes proporções do genoma. Inicialmente, antes da era GWAS, a identificação dos genes responsáveis pela suscetibilidade às doenças da tiroide era significativamente limitada ^[26]. A conclusão do projeto HapMap tornou viável o rastreio de todo o genoma através de estudos de associação, exigindo aproximadamente 500.000 marcadores a distâncias inferiores a 50kb ^[5].

Um GWAS de referência envolvendo 1536 doentes com doença de Graves e 1516 controlos, com replicação em 3994 casos e 3510 controlos, confirmou quatro grandes loci de suscetibilidade (MHC, TSHR, CTLA4 e FCRL3) e descobriu dois novos loci - a região RNASET2-FGFR1OP-CCR6 em 6q27 e uma região intergénica em 4p14 ^[27]. Subsequentemente, um GWAS de três fases em 9.529 doentes identificou cinco novos loci de suscetibilidade adicionais ^[28].

Tecnicamente, estes estudos utilizaram plataformas como os microarrays HumanOmni5-Quad beadchip que contêm aproximadamente 4,3 milhões de marcadores ^[29]. A análise estatística emprega normalmente modelos lineares para testar a associação alélica, com testes de rácio de verosimilhança que determinam a significância ^[30].

Análise de genes candidatos para TSHR e HLA

Antes do GWAS, a análise de genes candidatos era a principal abordagem para identificar os padrões de herança da doença de Graves. Este método envolve o teste de genes específicos que se supõe contribuírem para a patogénese da doença com base em conhecimentos biológicos.

Para a análise do gene TSHR, os investigadores utilizam habitualmente procedimentos de PCR-RFLP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism). Num estudo, foram gerados produtos de 415 pb a partir de ADN genómico, depois digeridos com a endonuclease de restrição AluI, criando padrões de fragmentos distintos correspondentes a diferentes genótipos ^[31]. Estes padrões foram visualizados em géis de agarose utilizando brometo de etídio e luz UV.

A tipagem HLA progrediu dos métodos serológicos tradicionais para técnicas moleculares de alta resolução. Atualmente, os métodos de aprendizagem automática, como o HIBAG, podem prever subtipos de HLA a partir de dados de matrizes SNP de todo o genoma ^[32]. Esta abordagem identificou subtipos específicos de HLA de classe I e de classe II associados à doença de Graves em diferentes populações.

Limitações dos testes genéticos actuais na prática clínica

Apesar dos avanços significativos da investigação, a transposição dos resultados genéticos para a prática clínica continua a ser um desafio. Acima de tudo, a maior parte das variantes genéticas identificadas contribuem individualmente com pequenos efeitos para o risco de doença - apenas 15 das 99 variantes numa análise recente em grande escala tiveram rácios de probabilidade superiores a 1,10 ^[4].

Por conseguinte, os testes genéticos actuais não têm poder preditivo suficiente para uma aplicação clínica de rotina. Mesmo os estudos que tentam desenvolver modelos de previsão conseguem apenas uma discriminação moderada, com os melhores modelos a atingirem valores de AUC de 0,70 (sensibilidade 0,74, especificidade 0,55) ^[33].

Além disso, o significado funcional da maioria das variantes identificadas continua a ser pouco conhecido. Embora os estudos tenham começado a empregar estudos de associação de todo o transcriptoma (TWAS) e a randomização mendeliana baseada em dados resumidos (SMR) para colmatar esta lacuna ^[34], estas abordagens continuam a ser essencialmente ferramentas de investigação e não aplicações clínicas.

Até que sejam desenvolvidos métodos robustos para analisar os dados das sequências e distinguir as variações causadoras de doenças dos polimorfismos normais, os testes genéticos para as perguntas "a doença de Graves é hereditária? ^[5].

Conclusão

A arquitetura genética subjacente à doença de Graves apresenta, sem dúvida, um quadro complexo e não um simples padrão de hereditariedade. Ao longo desta exploração, vimos provas convincentes de que a genética contribui com aproximadamente 60-80% do risco de doença, principalmente através da herança poligénica que envolve HLA, TSHR, CTLA-4 e outros genes reguladores do sistema imunitário. Os estudos com gémeos validam ainda mais esta base genética, demonstrando taxas de concordância significativamente mais elevadas em gémeos idênticos do que em gémeos fraternos.

No entanto, a genética conta apenas uma parte da história. Os factores ambientais - em especial o tabagismo, as flutuações na ingestão de iodo e as infecções virais - funcionam como catalisadores essenciais que activam as vulnerabilidades genéticas. Esta interação gene-ambiente explica porque é que alguns membros da família desenvolvem a doença enquanto outros não são afectados, apesar de partilharem perfis genéticos semelhantes.

Além disso, os mecanismos epigenéticos fornecem informações cruciais sobre os padrões da doença, especialmente a predominância feminina marcada pela inativação do cromossoma X e o fenómeno de início pós-parto ligado ao microquimerismo fetal. Estes processos reguladores funcionam como pontes entre a genética hereditária e as exposições ambientais.

Consequentemente, a pergunta "A doença de Graves é hereditária?" requer uma resposta matizada. A doença demonstra um forte agrupamento familiar sem seguir padrões mendelianos previsíveis. É certo que as famílias partilham um risco acrescido - os familiares de primeiro grau têm uma suscetibilidade 3 a 4 vezes superior à da população em geral - mas a hereditariedade, por si só, não determina o desenvolvimento da doença.

As metodologias de investigação continuam a evoluir, embora os testes genéticos actuais se mantenham principalmente em contextos de investigação e não em aplicações clínicas. O poder preditivo incompleto das variantes identificadas limita a sua utilidade imediata para os cuidados dos doentes, apesar dos progressos científicos significativos.

Por fim, a compreensão destas bases genéticas oferece garantias e precauções às famílias preocupadas. Embora não possas alterar a tua constituição genética, o conhecimento dos factores ambientais desencadeantes oferece oportunidades para reduzir potencialmente o risco através de modificações no estilo de vida. Assim, este conhecimento permite que os doentes tomem decisões informadas, reconhecendo que a doença de Graves surge da complexa dança entre a predisposição genética e a influência ambiental.

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